Mes atlikome išsamų tyrimą su plačia „narvų“ šeima su skirtingu fluoro atomų skaičiumi įvairiose padėtyse, kad suprastume chlorido surinkimo pajėgumą, transportavimo procesą ir toksiškumą esant skirtingiems pH ląstelių kultūrose.
Ignaco Alfonso
Chemoterapija prieš vėžį susiduria su dviem pagrindiniais iššūkiais: selektyvumo stoka, sukeliančia nepageidaujamą šalutinį poveikį, ir chemorezistencijos atsiradimą, nes ląstelės gali sukurti atsparumą chemoterapijoje naudojamiems cheminiams agentams, todėl kai kuriems pacientams gydymas tampa neveiksmingas. Be to, viena vėžio ląstelių savybė yra ta, kad jų metabolizmas sukuria rūgštinį pH kietųjų navikų aplinkoje. Tai suteikia šioms ląstelėms ypatingų savybių, todėl jos tampa atsparesnės ir gali migruoti į kitas kūno vietas (procesas vadinamas metastazėmis).
Daugėja įrodymų, kad jonoforai (jonus pernešančios molekulės) gali būti naujos chemoterapinės priemonės vėžiui gydyti. Tačiau jų veiklos kontrolė siekiant apriboti toksiškumą iki šiol tapo iššūkiu. Molekulinių „narvų“, kurie selektyviai veikia šiek tiek rūgštinėje kietojo naviko mikroaplinkos pH, naudojimas yra būdas įveikti šias kliūtis ir paspartinti jų vystymąsi.
Šie „narvai“, gauti iš fluoru pakeistų aminorūgščių, naikina vėžines ląsteles esant šiek tiek rūgštiniam pH lygiui (žemiau 7, kaip pastebėta aplink navikus), tačiau yra nekenksmingi sveikų audinių fiziologiniam pH. „Ankstesniame tyrime, paskelbtame 2019 m., sukūrėme molekulę su trimate „narvelio“ struktūra, kuri parodė gerą selektyvumą naikindama vėžines ląsteles šiek tiek rūgščioje aplinkoje“, – aiškina IQAC-CSIC tyrėjas ir pagrindinis autorius Ignacio Alfonso. tyrimo. Šie „narvai“ turėjo fluoro atomą kiekvienoje iš trijų šoninių grandinių ir efektyviai įkapsuliavo chlorido joną rūgštinėje aplinkoje. Be to, jie galėjo transportuoti chloridą per lipidų dvisluoksnius sluoksnius, ir šis transportavimas buvo efektyvesnis, kai buvo pH gradientas su rūgštine aplinka, todėl jie buvo toksiškesni ląstelėms, kurių pH yra šiek tiek rūgštus, pavyzdžiui, kieto naviko mikroaplinka.
„Šiame darbe norėjome žengti dar vieną žingsnį ir suprasti šių molekulių veikimo mechanizmą“, – aiškina IQAC-CSIC tyrėjas. „Šiam tikslui atlikome išsamų tyrimą su plačia „narve“ šeima su skirtingu fluoro atomų skaičiumi įvairiose padėtyse, kad suprastume chlorido surinkimo pajėgumą, transportavimo procesą ir toksiškumą esant skirtingiems pH ląstelių kultūrose“, – sakė Alfonso. patikslina.
Šis procesas buvo plačiai ištirtas molekuliniu lygiu, naudojant pažangiausius teorinius ir eksperimentinius metodus (fluorescencijos, branduolinio magnetinio rezonanso ir skaičiavimo tyrimus). Rezultatai parodė fluoro poveikį šioms molekulėms ir todėl leido suprasti veikimo mechanizmą ir identifikuoti narvelį, turintį dar didesnį selektyvumą vėžinėms ląstelėms naikinti rūgščioje aplinkoje.
„Šie rezultatai padės suprasti ir patobulinti šių jonoforų dizainą ir galimą terapinį pritaikymą vėžio gydymui“, – daro išvadą Roberto Quesada, Burgoso universiteto mokslininkas.
Šaltinis: Ispanijos nacionalinė mokslinių tyrimų taryba (CSIC); Ana Sotres
