KRAS „degradatorius“ gali padėti gydyti milijonus vėžiu sergančių pacientų • healthcare-in-europe.com

Molekulė ACBI3, kurią profesoriaus Alessio Ciulli ir Boehringer Ingelheim laboratorijoje sukūrė daugiadisciplininės komandos, yra pagrįsta mažų molekulių, vadinamų PROteolizės nukreipimo chimeromis (PROTAC), klase. Įrodyta, kad ACBI3 gali greitai pašalinti 13 iš 17 labiausiai paplitusių KRAS mutantų, pasižyminčių dideliu stiprumu ir selektyvumu. KRAS skilimas ACBI3 taip pat buvo veiksmingesnis nei naudojant KRAS mažos molekulės slopinimą ir sukėlė veiksmingą naviko regresiją pelių modeliuose, patvirtindamas KRAS degradaciją kaip naują terapinę koncepciją. „Įdomu bendradarbiauti su Boehringer Ingelheim, siekiant ištirti naujas gydymo galimybes tiek daugybei vėžiu sergančių pacientų, kuriems to reikia“, – sakė profesorius Ciulli, CeTPD direktorius, atitinkamas tyrimo autorius.

„Sujungę jėgas su išoriniais partneriais, kurie dalijasi mūsų vizija ir siekiu kurti naujoves naujus vaistus, ir mokslo lyderiais, tokiais kaip prof. Ciulli, vienas iš pasaulio PROTAC ir molekulinių klijų pionierių, galime ištirti visą naujų gydymo būdų potencialą. sakė daktaras Peteris Ettmayeris, tyrimo bendraautorius ir „Drug Discovery Vienna“ Boehringer Ingelheim vadovas. PROTAC yra nauja vaistų kandidatų klasė, galinti susidoroti su vėžio taikiniais, kurie anksčiau buvo laikomi „nepakeliamais“, juos pažemindami. PROTAC sudaro dvišakės mažos molekulės. Viena „šakė“ prisijungia prie tikslinio ligą sukeliančio baltymo. Kita „šakė“ įdarbina baltymą, vadinamą E3 ligaze, kuris yra natūralios ląstelės šalinimo sistemos (ubikvitino-proteasomos) dalis. Patekusi į arti, E3 ligazė pažymi tikslinį baltymą, pažymėdama jį kaip „pasibaigęs galiojimo laikas“, todėl jį greitai suardo ubikvitino proteasoma.

Norėdami patekti į šį kompleksą, komanda, kuriai vadovavo Johannesas Popowas, Christiane Kofink ir Andreasas Gollneris iš Boehringer Ingelheim Vienoje ir Williamas Farnaby iš Dundee (bendrai pirmieji autoriai), nusprendė tiesiogiai nukreipti į kuo platesnį žmonių spektrą. onkogenines KRAS mutacijas, racionaliai sukurdami joms degradatorius, o ne bandydami jas slopinti, o tai yra dažniausiai naudojamas metodas vėžio taikiniams. Pradėję nuo aukštos kokybės mažų molekulių „šakių“, skirtų KRAS viename gale, kitame gale susietų su E3 ligazės von Hippel-Lindau (VHL) baltymu, jie nustatė pirmąjį junginį, kuris buvo labai daug žadantis atnešti du baltymus. uždaryti, kad jie „suliptų“ kartu, o tai dažnai vadinama „molekuliniais klijais“. Tai suteikė komandai patrauklų atspirties tašką tolesniam tyrimui.

Komandai pavyko kartu iškristalizuoti tris komponentus KRAS, PROTAC ir VHL. Naudodami rentgeno kristalografiją, jie galėjo vizualizuoti šio komplekso struktūrą iki atominių detalių, padėdami jiems suprasti, kaip maža molekulė sugebėjo įdarbinti du baltymus kartu. Remdamasi šiuo supratimu, komanda sugebėjo racionaliai ir sutelktai patobulinti junginį ir žingsnis po žingsnio sustiprinti jo, kaip degradatoriaus, veiklą.

Svarbu tai, kad „Boehringer Ingelheim“ planuoja padaryti KRAS skaidymo junginį ACBI3, laisvai prieinamą mokslo bendruomenei per savo „opnMe“ portalą, be jokių priedų, kurie galėtų paskatinti būsimus šio svarbaus taikinio tyrimus. opnMe yra atviras Boehringer Ingelheim mokslo portalas. Jis panaudoja naujoves sujungdamas geriausius ekspertus iš viso pasaulio su Boehringer mokslininkais. „opnMe“ skatina nepriklausomas mokslines naujoves su nemokamomis, aukštos kokybės molekulėmis mokslinių tyrimų tikslais, mokslinių tyrimų finansavimu naujoms idėjoms, susijusioms su pasirinktomis molekulėmis arba moksliniais klausimais, ir „PostDoc“ dotacijomis. „Dalydamiesi šia priemone su plačiąja mokslinių tyrimų bendruomene, mokslininkai galės ištirti pagrindinio vėžį skatinančio baltymo skilimo pasekmes ir potencialą, siekiant galutinio tikslo pakeisti vėžiu sergančių žmonių gyvenimus“, – pridūrė dr. Ettmayer.

Šaltinis: Dandžio universitetas